Nicotina (Sindrome da astinenza)

Definizione. La sindrome d'astinenza da nicotina comprende una serie di manifestazioni cliniche che possono insorgere in un soggetto fumatore in seguito alla riduzione o alla sospensione del consumo di tabacco o dell'uso di sigarette elettroniche, che contengono liquidi a base di nicotina

Criteri diagnostici. I criteri diagnostici per la sindrome da astinenza da nicotina, prevedono la presenza, entro 24 ore dalla cessazione o dalla riduzione del fumo, di almeno quattro dei seguenti sintomi:

• umore depresso o disforico
• insonnia
• irritabilità, frustrazione o rabbia
• stato ansioso
• difficoltà di concentrazione
• irrequietezza
• bradicardia
• aumento di appetito o peso

Tali sintomi devono presentarsi dopo numerose settimane di utilizzo del tabacco e devono influire in modo da causare uno stress clinicamente significativo o influire negativamente sulla vita sociale e lavorativa. Inoltre si deve escludere che tali sintomi siano dovuti ad altri disordini mentali.

Fisiopatologia. Viene spesso proposto che gli effetti positivi di rinforzo della nicotina siano il meccanismo chiave per l'inizio del mantenimento del disturbo da uso del tabacco (TUD). Tuttavia, un crescente corpo di letteratura sostiene anche l'importanza del rinforzo negativo anche nel TUD.

 Il rinforzo positivo riflette la capacità intrinsecamente gratificante e gli effetti piacevoli che aumentano la probabilità di una continua auto-somministrazione,e rinforzo negativo come effetto della nicotina sull'alleviamento dello stato affettivo spiacevole indotto da deficit cognitivi e altri sintomi negativi associati all'astinenza da nicotina (Fig. 1). Una ragione principale citata spesso dai fumatori per continuare a fumare è quella di"rimanere concentrati", e questa esperienza soggettiva è probabilmente dovuta alla difficoltà di concentrazione, ridotta attenzione e ridotta memoria di lavoro, che sono le conseguenze principali dell'astinenza dal fumo di tabacco. Alte prevalenze di fumatori si osservano tra gli individui con disturbi psichiatrici tra cui schizofrenia, disturbo bipolare, depressione maggiore, disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e disturbi da uso di sostanze in comorbidità(SUD),perché questi disturbi psichiatrici sono spesso associati con vari disturbi cognitivi,come ad esempio deficit di attenzione, memoria di lavoro e deficit della capacità di inibizione di uno stimolo (impulsività). Le proprietà di potenziamento cognitivo della nicotina possono essere fattori particolarmente importanti dell'inizio e del mantenimento del consumo di tabacco in questa popolazione in comorbidità. Prove crescenti suggeriscono che gli effetti di potenziamento cognitivo della nicotina possono anche contribuire alla difficoltà di smettere di fumare, specialmente negli individui con disturbi psichiatrici. Sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione dei meccanismi neurobiologici alla base di questi effetti, compreso una migliore conoscenza del ruolo del recettore nicotinico dell'acetilcolina (nAChR) nella funzione cognitiva e nel rinforzo, la localizzazione delle regioni del cervello che mediano gli effetti della nicotina sulla funzione cognitiva e il ruolo di sottotipi specifici di nAChR nel miglioramento cognitivo, in particolare α7 e α4β2 nAChR che rappresentano bersagli vitali per il trattamento farmacologico dei deficit cognitivi nei disturbi neuropsichiatrici, nonché TUD [1].

Figura 1: modello bivalente del rinforzo della nicotina

In questo modello bivalente, gli effetti comportamentali rilevanti della nicotina sono guidati sia dal rinforzo negativo che da quello positivo, attraverso gli effetti della nicotina sui recettori nAChR α4 β2 e α7. Gli effetti cognitivi della nicotina nella corteccia prefrontale provvedono ai rinforzi negativi, e gli effetti della nicotina sul circuito della gratificazione nel nucleo accumbens provvedono al rinforzo positivo. DA= dopamina, VTA = Area Tegmentale Ventrale, nAChR = recettori nicotinici dell’acetilcolina. (Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018)

La nicotina fumata entra nella circolazione arteriosa e si sposta rapidamente dai polmoni al cervello, dove si lega ai recettori colinergici nicotinici (canali ionici legati al ligando che normalmente legano l'acetilcolina). Il legame della nicotina all'interfaccia tra due subunità del recettore apre il canale, consentendo così l'ingresso del sodio o calcio. L'ingresso di questi cationi nella cellula attiva ulteriormente i canali voltaggio-dipendente del calcio consentendo l'ingresso di più calcio. Una delle conseguenze dell'ingresso del calcio nel neurone è il rilascio di neurotrasmettitori. La stimolazione dei recettori colinergici nicotinici rilascia quindi una varietà di neurotrasmettitori nel cervello. Uno di loro, la dopamina, segnala la presenza di un’ occasione per l’esperienza di piacere ed è fondamentale per l’effetto di rinforzo positivo (effetti che promuovono l'auto-somministrazione) sia di nicotina e di altre droghe d'abuso, sia anche per impulsi naturali efficaci come il mangiare. Sperimentalmente, lesioni indotte nel rilascio da parte dei neuroni specifici di dopamina impediscono l'auto-somministrazione di nicotina nei ratti. La nicotina rilascia dopamina nell’area mesolimbica, nello striato e nella corteccia frontale. I neuroni dopaminergici nell’ Area Tegmentale Ventrale del mesencefalo e nella shell del Nucleo Accumbens sono fondamentali per la  ricompensa indotta dalla droga (entrambe le regioni hanno un ruolo nella percezione del piacere legata alla ricompensa) (vedi Figura 2).  La nicotina aumenta anche il rilascio di glutammato, che facilita il rilascio di dopamina, e di acido γ-amminobutirrico (GABA), che la inibisce. Con un’esposizione a lungo termine alla nicotina, alcuni recettori colinergici nicotinici si desensibilizzano, mentre altri rimangono sensibilizzati. Di conseguenza, il tono inibitorio mediato dal GABA si riduce, mentre l'eccitazione mediata dal glutammato si mantiene, aumentando così l'eccitazione dei neuroni dopaminergici e migliorando la reattività alla nicotina. La nicotina abbassa la soglia per la ricompensa, un effetto che può durare per più di 30 giorni. Aumenta anche l'attività nella corteccia prefrontale, nel talamo e al livello del sistema visivo, riflettendo un’attivazione dei circuiti cerebrali dei gangli cortico-basali e del talamo (parte della rete di ricompensa) della dopamina nello striato. Altri neurotrasmettitori che possono essere coinvolti nella dipendenza da nicotina sono le ipocretine, i neuropeptidi prodotti nell'ipotalamo laterale che regola gli effetti stimolatori della nicotina sui centri di ricompensa nel cervello e modula l'auto-somministrazione di nicotina nei roditori.

Neuroadattamento

L’esposizione ripetuta alla nicotina porta al neuroadattamento (tolleranza) di alcuni degli effetti della nicotina. Man mano che si sviluppa il neuroadattamento, il numero dei siti di legame sui recettori colinergici nicotinici nel cervello aumentano, probabilmente in risposta alla desensibilizzazione mediata dalla nicotina di recettori. La desensibilizzazione, indotta dalla chiusura dei ligandi e dall’ insensibilità del recettore, svolge un ruolo nella tolleranza e nella dipendenza:

i sintomi di desiderio e astinenza iniziano nei fumatori quando i recettori colinergici nicotinici α4 β2 desensibilizzati diventano reattivi durante i periodi di astinenza, come durante il sonno della notte. Con la ripresa del fumare, la nicotina si lega a questi recettori ed allevia il desiderio e l'astinenza.

Per i fumatori quotidiani, tipicamente, la quantità di sigarette fumate si mantiene costante e corrisponde alla quasi completa saturazione - e quindi desensibilizzazione – dei recettori colinergici nicotinici α4 β2*. Pertanto, probabilmente, i fumatori tentano di evitare i sintomi di astinenza quando permane uno stato di desensibilizzazione dei recettori. Il mantenimento di sufficienti livelli plasmatici di nicotina per prevenire i sintomi di astinenza, è garantito anche dagli effetti gratificanti dei rinforzi condizionati associati al fumo, come il gusto e la sensazione del fumo che transita nelle prime vie respiratoria con l’inalazione.  

L'astinenza da nicotina provoca ansia e stress ed entrambi sono potenti incentivi per fumare di nuovo. L'affetto negativo che caratterizza la risposta alla sospensione della nicotina probabilmente risulta in parte da una cascata di eventi che coinvolgono l’aumento dei livelli del fattore di rilascio della corticotropina extraipotalamica (CRF) ed aumento del legame ai recettori di CRF del fattore di rilascio della corticotropina 1 (CRF1) nel cervello, attivando così il sistema recettore CRF-CRF1, che media le risposte dello stress [2].

Figura 2. Ruolo della dopamina mesolimbica nell’attività della nicotina

La nicotina attiva i recettori α4 β2* nell’Area Tegmentale Ventrale, che porta al rilascio della dopamina nel shell del Nucleo Accumbens (Benowitz NL. 2010)

Bibliografia

1) Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Cognitive effects of nicotine: recent progress. Current neuropharmacology, 16(4), 403-414.

2) Benowitz, N. L. (2010). Nicotine addiction. New England Journal of Medicine, 362(24), 2295-2303.